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第1305章 新的发现（第1页）

三人关闭设备，离开实验室，走廊里寂静无声。

走到楼梯口时，格里芬忽然停住脚步：“张医生，谢谢你。”

“谢我什么？”

“你提醒了我们，研究结构不能只看形状，还要思考它如何工作，那个电荷分布的观察，可能会节省我们几周时间。”

张林有些不好意思：“我也是瞎猜的……不过教授常说，科研既需要严谨的数据，也需要大胆的想象力，两者缺一不可，我也只有一点不靠谱的想像。”

“杨教授说得对。”格里芬认真点头。

三人走向值班室，实验室有很多值班室供大家中午午睡和晚上临时过夜。

第二天的上午，杨平正在办公室审阅陆小路提交的初步结构分析报告，格里芬敲门进来。

“杨教授，我的同事凯瑟琳·米勒渴望来中国拜访您，她对K疗法非常有兴趣，希望可以在北美推广K疗法，恳请能够见她一面。”格里芬请求，这位女教授是安德森癌症中心的顶尖肿瘤专家。

杨平略微沉吟：“让她来吧。”

几天之后，杨平在会议室见到了凯瑟琳·米勒，她四十岁左右，金发扎成利落的马尾，穿着简单的衬衫和西裤，但眼神锐利，透着资深科研人员特有的气质。

“米勒博士，欢迎。”杨平与她握手，“我是杨平。”

“杨教授，抱歉，耽误您宝贵的时间。”凯瑟琳的中文相当流利，“我读到了你们团队关于K因子作用机制的论文，很受启发，这次特意想当面请教一些问题。”

“请坐。”杨平示意她坐下，“是关于K疗法的应用？”

“不止。”凯瑟琳从公文包里取出一个平板电脑，打开一份文件，“我们在安德森癌症中心收治了一组特殊的胰腺癌患者，共七例，都是年轻女性，无家族史，无典型风险因素，但肿瘤进展极快，对现有所有疗法都耐药。”

她滑动屏幕，展示出病理图像和基因组数据：“我们做了全外显子测序、转录组、蛋白质组，甚至单细胞测序，发现这些肿瘤有一个共同特征，它们高表达一种罕见的融合蛋白，我们命名为PAC-FUS1。”

杨平仔细查看数据，PAC-FUS1是由两个原本不相关的基因异常融合产生的，一个编码细胞粘附分子，另一个编码表观遗传修饰酶。这种融合导致了一种兼具粘附和染色质重塑功能的异常蛋白。

“有趣的是，”凯瑟琳继续，“我们在体外实验中发现，PAC-FUS1能够直接结合并激活多种生长因子受体，包括EGFR、c-MET，形成自分泌促生长循环，这解释了为什么这些肿瘤进展如此迅速。”

“但你们遇到了什么问题？”杨平问。

凯瑟琳说，“我们尝试用针对这些受体的抑制剂，但效果很短暂，肿瘤很快产生旁路激活。更奇怪的是我们尝试用你们发表的K因子来处理这些患者的肿瘤，发现K因子竟然对这些肿瘤完全无效。”

杨平眉头一皱：“完全无效？你确定实验条件正确？”

“重复了三次，严格对照。”凯瑟琳肯定地说，“其他胰腺癌对K因子有预期反应，但这七例样本毫无变化。就好像它们的癌细胞没有那个K因子能识别的靶点。”

这句话如一道闪电划过杨平的脑海。

如果PAC-FUS1融合蛋白改变了癌细胞的身份识别机制，让它们隐藏或改变了那个共性靶点，那么这些肿瘤就会对K疗法天然耐药。

但同时，这也意味着PAC-FUS1本身可能成为一个新的、更特异的靶点。

“你们试过针对这个融合蛋白本身吗？”杨平问。

“试过RNA干扰和小分子抑制剂，但效果有限。”凯瑟琳说，“融合蛋白定位在细胞核和细胞膜之间，很难靶向，而且它在细胞内可能有多重功能，简单抑制会引发复杂的代偿反应。”

会议室陷入短暂的沉默。

“米勒博士，你今天来得正好。”杨平站起身，“我们团队目前正在研究胰腺癌的一个共性靶点，可能就是你观察到的、这些融合蛋白肿瘤所缺失的那个，你可以参观一下我们的实验。”

凯瑟琳眼睛一亮：“这正是我此行的目的。”

实验室里，杨平向凯瑟琳介绍了团队目前的工作进展。当看到陆小路构建的PANC-ID1复合物三维模型时，凯瑟琳的表情从好奇变为震惊。

“你们已经做到这一步了？”她难以置信，“我们花了两年才纯化出足够的PAC-FUS1做初步晶体学，分辨率才3.8埃，你们用冷冻电镜断层扫描就能在原位看到结构动态？”

“这是陆小路博士的专长，格里芬医生给出了好的建议。”杨平介绍道。

陆小路向凯瑟琳简要解释了技术细节，凯瑟琳边听边记录，不时提出专业问题。

“我有一个想法。”听完介绍后，凯瑟琳说，“如果PAC-FUS1肿瘤缺乏正常的PANC-ID1复合物，或者这个复合物被融合蛋白修饰而功能改变，那么针对正常复合物的K因子自然无效。但反过来，PAC-FUS1本身可能呈现出一种新的身份特征，如果我们能设计出识别这种特征的K因子，就能特异性靶向这类高度恶性的肿瘤。”

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“理论可行，但需要知道PAC-FUS1在细胞表面的暴露表位。”宋子墨说，“融合蛋白通常会有新的抗原表位产生，这些可能是理想的靶点。”

“我们有初步的质谱数据。”凯瑟琳调出另一份文件，“PAC-FUS1的胞外部分主要来自原来的粘附分子，但融合点附近产生了一段新的短肽序列，大约15个氨基酸，在正常人体组织中从未表达过，这应该是肿瘤特异性的新抗原。”

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